Nutrition Obésité et Risque Thrombotique

Unité Mixte de Recherche  INSERM 1062 / INRA 1260 / AMU

Biodisponibilité, Lipides et Micronutriments

ÉQUIPE 1

Responsable: Patrick BOREL

Identification et importance physiopathologiques des transporteurs membranaires de micronutriments lipidiques

Responsable: Emmanuelle REBOUL

Les concentrations sanguines et tissulaires en micronutriments lipidiques comme les vitamines liposolubles (A, D, E et K) et les caroténoïdes ont été régulièrement associées à une incidence réduite de nombreuses pathologies (cancers, maladies cardiovasculaires, ostéoporose, maladies neurodégénératives…).

Les micronutriments lipidiques sont apportés par notre alimentation et leurs effets bénéfiques dépendent étroitement de leur biodisponibilité. En effet, les micronutriments lipidiques doivent être extraits de leur matrice alimentaire pour se retrouver dans les micelles mixtes au cours du processus de digestion (bioaccessibilité), puis être captés par la cellule intestinale pour être sécrétés dans la lymphe (transport entérocytaire). Cependant, les mécanismes moléculaires de l’absorption intestinale des vitamines liposolubles et des caroténoïdes restent mal connus.

Nous cherchons tout d’abord à évaluer les interactions entre (micro)nutriments lipidiques pour l’inclusion dans les micelles mixtes et pour le transport entérocytaire. En effet, les autres lipides de l’alimentation (acides gras, phytostérols, etc.) peuvent moduler l’absorption des vitamines et des caroténoïdes.

Nous cherchons également à identifier les transporteurs membranaires de micronutriments lipidiques au niveau de l’entérocyte et à évaluer leur contribution respective vis-à-vis de l'absorption de leurs différents ligands. C’est ainsi que des transporteurs du cholestérol (SR-BI, NPC1L1, CD36) ont également pu être impliqués dans l’absorption des vitamines D et E par exemple.

Enfin, nous tachons d’appréhender le fonctionnement moléculaire des transporteurs identifiés précédemment, en utilisant notamment la résonnance plasmonique de surface pour suivre les interactions protéines-lipides en temps réel.

Mieux comprendre l’ensemble de ces phénomènes est essentiel étant donné que certaines approches alimentaires ou thérapeutiques (visant à diminuer l’absorption du cholestérol par exemple) pourraient impacter négativement la biodisponibilité des micronutriments lipidiques.

 

Protéines impliquées dans le captage, le transport et la sécrétion basolatérale des vitamines A, D, E et K et des caroténoïdes dans l'entérocyte.

Vit = vitamine ; βC = β-carotène ; Lut = lutéine ; Lyc = lycopène ; Car = caroténoïdes ; ? = voie possible.

 

En bleu: voies identifiées dans le cadre  de nos travaux (publiés).

En vert: en cours de rédaction.

En orange: en cours d'étude.

Les concentrations sanguines et tissulaires en vitamines et phytomicronutriments lipidiques (PML), i.e. vitamines liposolubles, caroténoïdes et phytostérols, ont à de nombreuses reprises été bénéfiquement associées avec l’incidence de certaines pathologies (cancers, maladies cardio-vasculaires, maladies neurodégénératives…).

Ces associations, confortées par de nombreuses études mécanistiques sur modèles cellulaires et animaux, supportent le rôle protecteur de ces vitamine et PML  vis-à-vis de plusieurs de ces pathologies. Or, à l’échelle de l’individu, les concentrations sanguines et tissulaires en ces composés, ou en leurs métabolites, ne sont généralement pas corrélées à leur consommation. Ceci est expliqué par la très forte variabilité interindividuelle d’absorption, de métabolisme et de catabolisme de ces composés. Les facteurs responsables de cette variabilité interindividuelle sont potentiellement très nombreux.

Notre objectif est de déterminer ceux qui sont prépondérants pour expliquer ce phénomène et pour envisager de le maîtriser. Nous étudions en premier lieu la variabilité interindividuelle de bioaccessibilité, car celle-ci est très variable probablement à cause de différences d’efficacité des capacités digestives des individus (variabilité dans la mastication des aliments, variabilité dans les sécrétions de sucs digestifs, variabilité dans les quantités d’enzymes sécrétées…).

Nous étudions aussi la modulation nutritionnelle de l’expression des transporteurs de micronutriments. En effet, dans la mesure où l’absorption de ces derniers est prise en charge par des transporteurs plus ou moins spécifiques (cf. thématique sur l’identification des transporteurs de vitamines et PML), nous supposons que l’absorption de certains de ces composés est rétro-régulée par modulation nutritionnelle de l’expression de ces transporteurs.

Nous étudions enfin la modulation potentielle de l’expression et/ou de l’activité des transporteurs par des polymorphismes génétiques dans les promoteurs ou les gènes de ces transporteurs. Les résultats de nos recherches permettront d’optimiser les recommandations en  vitamine et PML impliqués dans la prévention nutritionnelle de certaines pathologies, et ceci en fonctions de caractéristiques génétiques des individus.

 

Facteurs impliqués dans la variabilité interindividuelle d’absorption des vitamines et des phytomicronutriments lipidiques.

Responsable: Patrick BOREL

Hypothèse expliquant le rôle de variations génétiques mineures (variations d'une seule paire de base ou "SNP"), dans la variabilité interindividuelle d’absorption des vitamines et des phytomicronutriments lipidiques.

Cette hypothèse suppose que des variants génétiques modifient l'activité ou l’expression des protéines impliquées dans le transport des vitamines et PML au sein de l’entérocyte.

 

T1 : transporteur apical putatif (ex. : SR-BI).

T2 : transporteur intracellulaire putatif (ex. : L-FABP).

T3 : transporteur basolatéral putatif (ex. : ABCA1).

 

Variabilité interindividuelle de l’efficacité d’absorption des vitamines et phytomicronutriments lipidiques, exemple du bêta-carotène. Ce graphe représente la variation de concentration du bêta-carotène dans les chylomicrons en période post-prandiale suite à l’ingestion d’un repas test apportant une dose de 120 mg de bêta-carotène. Les flèches représentent les temps auxquels ont été donnés les repas-test. Le premier apportait le bêta-carotène. Le second n’apportait pas de bêta-carotène. La courbe en vert représente la moyenne des concentrations mesurées chez 16 sujets sains. La courbe bleue représente la réponse du sujet qui a répondu le plus (aire sous la courbe la plus importante), la courbe violette, celle du sujet qui a répondu le moins. Cette figure est extraite de : Borel P, Grolier P, Mekki N, et al. Low and high responders to pharmacological doses of beta-carotene : proportion in the population, mechanisms involved and consequences on beta-carotene metabolism. J Lipid Res 1998 ; 39 : 2250-60.

Transporteur correctement exprimé: son efficacité est optimale.

Un variant génétique a partiellement affecté l'expression ou ou l’activité du transporteur.

 

Patrick BOREL, DR et Responsable de l'équipe 1, est rentré dans l’Editorial board de Molecular Nutrition & Food Research qui est le 4ème journal (1er derrière 3 journaux de revues) en Food science & Technology .

 

On suppose que, quand tous les transporteurs sont correctement exprimés et efficaces, les sujets sont « bon répondeurs » aux vitamines et PML véhiculés par ces transporteurs. Inversement, quand un ou plusieurs transporteurs voient leur expression ou leur activité profondément affectée par des variants génétiques, les sujets sont « faibles répondeurs ». Enfin, quand certains transporteurs sont moins bien exprimés ou moins efficaces, alors que d’autres sont parfaitement exprimés et efficaces, les sujets sont des « répondeurs intermédiaires ».

Un variant génétique a très fortement affecté l'expression ou l’activité du transporteur.

Rôle de l’entérocyte dans les anomalies lipidiques de l’insulinorésistance et conséquences sur le métabolisme des vitamines et phytomicronutriments lipidiques.

Responsable: René VALERO

L’augmentation de morbi-mortalité cardiovasculaire associée aux états d’insulinorésistance (obésité, syndrome métabolique, diabète de type 2) représente un problème majeur de santé publique. La dyslipidémie de ces patients insulinorésistants, dont l’une des caractéristiques est une hyperlipidémie post-prandiale avec excès de lipoparticules riches en triglycérides (LRT), constitue un facteur de risque cardiovasculaire majeur.

 Notre groupe s’intéresse à la surproduction des LRT intestinales, aussi appelées chylomicrons (dont l'apoprotéine B48 est le marqueur spécifique), en tant que composante nouvellement reconnue de l’insulino-résistance. Notre hypothèse de travail est que l’insulinorésistance entérocytaire et l’hyperproduction des chylomicrons dans les états d’hyperinsulinisme/insulinorésistance sont des acteurs majeurs des mécanismes conduisant à la physiopathologie de cette dyslipidémie. De nombreux travaux démontrent que l’intestin est un organe métaboliquement actif, recevant des informations de la périphérie et capable de moduler ses synthèses et ses sécrétions lipidiques en fonction des substrats, des hormones ou d’autres substances endogènes ou exogènes. Notre objectif est d’étudier les mécanismes de régulation du métabolisme des LRT d’origine intestinale et d’évaluer l’impact des perturbations de ce métabolisme sur le profil lipidique mais également sur les statuts en vitamines liposolubles (A, E, D, K) et en phytomicronutriments  lipidiques (caroténoïdes et phytostérols) dans différents contextes physiopathologiques chez le patient insulinorésistant.

 Le potentiel athérogène de ces LRT rend nécessaire la compréhension de leur hyperproduction intestinale et de leur accumulation plasmatique dans les syndromes d’insulinorésistance. Ceci dans le but de développer de nouveaux traitements ciblés sur l’entérocyte, afin d’améliorer le profil lipidique et en vitamines et phytomicroconstituants lipidiques de ces patients, et de réduire l’incidence des maladies cardiovasculaires.

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Mécanismes de surproduction des lipoparticules riches en triglycérides (LRT) intestinales (chylomicrons) dans un contexte d’hyperinsulinisme/insulinorésistance

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