Nutrition Obésité et Risque Thrombotique

Unité Mixte de Recherche  INSERM 1062 / INRA 1260 / AMU

 Micronutriments, Tissu Adipeux et Résistance à l'insuline

ÉQUIPE  2

Responsable Franck PEIRETTI

Régulation de la signalisation insulinique par les clivages protéolytiques du récepteur à l’insuline.

Responsable: Franck PEIRETTI

L’insulino-résistance constitue un des piliers du diabète non insulino-dépendant. Les mécanismes responsables de la perte progressive de la sensibilité à l’insuline peuvent se situer à différents niveaux du métabolisme insulinique, y compris au niveau du récepteur à l'insuline (IR).

 

Le groupe de Franck Peiretti s’intéresse aux clivages protéolytiques qui touchent l’IR dans le développement de l’insulinorésistance. Le premier clivage implique des proprotéines convertases, il se réalise dans l’appareil de Golgi et génère les deux sous unités de l’IR. Ensuite, l’ectodomaine de l’IR exposé à la surface cellulaire est clivé par une métalloprotéinase puis le fragment transmembranaire nouvellement généré est clivé par la γ-secrétase. Les régulations et les rôles de ces clivages et des fragments générés sont mal documentés.

 

L’hypothèse est que les clivages protéolytiques de l’IR sont des événements moléculaires qui participent activement à la régulation de la signalisation de l’insuline.

 

L’objectif est d’évaluer l’importance des clivages de l’IR (et des fragments générés) dans la régulation de la signalisation insulinique dans le but de proposer ces étapes de régulation comme des cibles pharmacologiques pour améliorer la sensibilité à l’insuline.

 

Les clivages protéolytiques de l’IR (voir texte)

 

IR : récepteur à l’insuline

 

IRs : fragment soluble du récepteur à l’insuline

 

IR-icd : fragment intracellulaire du récepteur à l’insuline

 

PC : proprotéine convertase

 

MP : métalloprotéinase

 

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Micronutriments et Tissu Adipeux.

Responsable: Jean-François LANDRIER

 Des carences nutritionnelles, en particulier certaines carences en micronutriments lipophiles (vitamine A, vitamine D, vitamine E, caroténoïdes) pourraient être associées et/ou avoir un impact sur le développement de l’obésité et des pathologies associées. En effet, de nombreuses études épidémiologiques font état d’une relation inverse entre concentrations plasmatiques et/ou consommation de ces micronutriments et incidence de l’obésité ou du diabète de type 2.

 

Notre hypothèse de travail est que les effets favorables de ces micronutriments pourraient être médiés en partie par l’impact de ces molécules sur le tissu adipeux et l’adipocyte en particulier. En effet, ces molécules lipophiles sont majoritairement stockées dans le tissu adipeux, et elles sont capables de moduler l’expression génique directement via divers récepteurs nucléaires ou voies de signalisations. Les microconstituants pourraient donc par ce biais moduler le profil d’expression des cytokines et/ ou adipokines avec pour conséquence  une amélioration ou de modification de l’état inflammatoire du tissu adipeux, à l’origine de pathologies associées à l’obésité parmi lesquelles l’insulino-résistance et l’inflammation métabolique.

 

Ce travail s’inscrit dans la thématique de la nutrigénomique de notre Laboratoire et du département Alimentation Humaine de l’INRA. Nos recherches sont basées sur une approche translationnelle c'est-à-dire de la cellule à l’homme en passant par des études précliniques, et portent sur le tissu adipeux, dont l’implication dans les désordres associés à l’obésité est bien établie.

Transporteur du Glucose GLUT4 et Diabète.

Responsable: Roland GOVERS

Les buts de notre recherche sont doubles. Tout d'abord, nous voulons comprendre in vitro le trafic intracellulaire de GLUT4 et établir comment il est altéré dans l'insulinorésistance. Pour cela, nous étudions dans des cellules résistantes ou non à l'insuline plusieurs paramètres du trafic de GLUT4, en particulier la rétention intracellulaire, la dynamique de GLUT4 dans des organelles spécifiques et la quantité de GLUT4 dans les différents compartiments intracellulaires. Nous utilisons entre autres une technique unique que nous avons développée et brevetée. Cette technique permet une analyse des paramètres cinétiques et quantitatifs de multiples étapes du trafic intracellulaire des protéines qui, à un moment quelconque de leur trafic, transitent par la membrane plasmique.

 

Le deuxième aspect de notre recherche est plus translationnel: diverses approches sont utilisées pour découvrir de nouvelles façons de moduler le trafic de GLUT4 in vitro et in vivo. En particulier, nous viserons à augmenter la présence de GLUT4 à la surface de la cellule en interférant avec la machinerie de rétention intracellulaire. Les approches que nous développons incluent un nouveau crible fonctionnel génétique. Notre objectif est d'augmenter le niveau des transporteurs GLUT4 à la membrane plasmique indépendamment de la présence d'insuline et donc de l'insulinorésistance. Notre but ultime est d'améliorer le maintien d'une homéostasie glucidique normale en prenant comme cible moléculaire le transporteur GLUT4.

 

Grâce à l'ensemble de ces recherches nous espérons pouvoir comprendre et moduler le trafic intracellulaire de GLUT4 dans la résistance à l'insuline et le diabète. De nouvelles avancées dans ce domaine sont nécessaires dans notre quête d'arrêter les complications délétères associées au diabète.

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La première caractéristique du diabète de type 2 est la désensibilisation du foie, des muscles squelettiques et du tissu adipeux à l'action de l'insuline. Ce processus, qui caractérise l'insulinorésistance, induit secondairement une insuffisance des cellules beta pancréatiques, insulino-sécrétrices, qui conduit à l'hyperglycémie. GLUT4 est le transporteur de glucose qui permet la captation du glucose circulant par les muscles et le tissu adipeux en réponse à l'insuline. Dans des conditions non stimulées (conditions basales), GLUT4 est efficacement retenu à l'intérieur de la cellule dans des compartiments intracellulaires, par un mécanisme de rétention encore inconnu. En réponse à la stimulation insulinique, GLUT4 est transporté puis inséré à la membrane plasmique par une exocytose accrue et/ou par une rétention diminuée, permettant ainsi la captation cellulaire du glucose.

METHODOLOGIES UTILISÉES

 

Cell culture experiments

Biological evaluation (qPCR, Western blotting, flow cytometry…)

High throughput screening (micro-array: RNA and miRNA expression; DNA methylation)

Preclinical models and metabolic phenotyping

Clinical studies

Patient follow-up via establishment of cohorts

 

Acide ascorbique et différentiation cellulaire .  Resp.: Michel FONTÉS

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